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Alergia a las proteínas de la leche de vaca

Escrito por: Mario R. Duarte

Especialidad: Pediatra, Dermatólogo Pediatra, Alergia e Inmunología Pediátrica

Fecha de publicación: 09-11-2020

Escrito por: Mario R. Duarte

Especialidad: Pediatra, Dermatólogo Pediatra, Alergia e Inmunología Pediátrica

Fecha de publicación: 09-11-2020

Alergia a las proteínas de la leche de vaca

Descargue aquí toda la información sobre Aptamil Pepti y Neocate, dos alternativas frente a la alergia a la leche de vaca:

  1. Aptamil Pepti
  2. Aptamil Pepti Jr
  3. Neocate range

Introducción

La introducción de la leche animal en la dieta humana fue aproximadamente hace 9000 años atrás. La primera reacción adversa a la proteína de la leche de vaca,  fue descrita por Hipócrates (370 antes de Cristo): síntomas gastrointestinales y cutáneos. A inicios del siglo XX reportes en la literatura alemana, mencionaban diarrea, retraso del crecimiento y choque anafiláctico.1,2

Definición

Se clasifican las reacciones por alimentos en dos secciones: Por un lado, las reacciones no mediadas por mecanismos inmunológicos y por otro los mediados por mecanismos inmunológicos. La WAO (Organización Mundial de Alergia) y DRACMA (diagnóstico y justificación de la acción contra la alergia de la leche de vaca) limitan las reacciones provocadas por alimentos estrictamente a aquellas mediadas por mecanismos inmunológicos.3

La alergia alimentaria es una reacción adversa reproducible mediada por mecanismos inmunológicos a un alimento determinado. Los alérgenos más comunes que afectan a los lactantes son la leche y el huevo. No se debe confundir con la intolerancia alimentaria, la cual es ocasionada por factores no inmunológicos como deficiencias enzimáticas.4,5

Epidemiología 

Intolerancia y alergias  son causadas de manera común por la exposición a la leche de vaca. La deficiencia de lactasa relacionada con la edad, que puede provocar intolerancia a la lactosa, se reporta que ocurre hasta en 70% de la población mundial y a menudo se confunde con alergia. Las reacciones alérgicas a la leche no mediadas por IgE , como la proctocolitis alérgica,    que se presenta en la infancia temprana.  La epidemiología de la alergia a la leche es confusa ya que la mayoría de las alergias se resuelven temprano en la vida y debido a que algunos niños con alergia a la leche mediada por IgE puede tolerar la leche calentada a temperaturas altas.

En los Estados Unidos, más o menos 2% de los niños y 2.6% de los adultos reportan alergia a la leche.

Un metaanálisis europeo de 2014 estimó la prevalencia puntual de alergia a la leche  de 2% y 0.6% cuando se confirmaba con reto oral.

Un reporte reciente de la cohorte de nacimiento EuroPrevall (prevalencia, costo y bases de la alergia alimentaria en Europa), la incidencia acumulada global comprobada por reto oral para la leche de vaca fue 0.5% en niños pequeños, con tasas variables desde menos de 0.3% en Lituania, Alemania y Grecia hasta 1% en los Países Bajos y el Reino Unido.

En China, la tasa  de alergia a la leche de vaca entre los estudiantes de jardín de niños fue 1.9%, con otros estudios en Hong Kong y Corea del Sur que encontraron que dicha alergia estaba entre las alergias reportadas más comunes.

Un estudio de bebés turcos encontró una tasa de sólo 0.1%, pero este fue un estudio pequeño.6

La enteropatía secundaria a la leche de vaca es una de las alergias alimentarias no mediadas por IgE mejor conocida. Un estudio prospectivo de cohortes con recién nacidos en Dinamarca encontró que la incidencia de enteropatía por leche de vaca era del 2,2% en el primer año de vida, con una tasa de resolución elevada (97%) antes de los 15 años de edad. Del mismo modo, se ha descrito un rápido ascenso de la esofagitis eosinofílica, trastorno ligado por primera vez a la alergia alimentaria en 1995.1

Alérgenos de la leche de vaca

Los niños alérgicos a la leche de vaca no son alérgicos a la leche en su conjunto, sino a algunas de sus proteínas; y tampoco a la proteína en sí, sino a algunas partes específicas, capaces de unir IgE específica, llamadas epítopos. Por lo tanto, las proteínas están compuestas por una cadena de aminoácidos más o menos larga, y solo algunas partes de esta cadena pueden unir IgE específica. La leche de vaca contiene varias proteínas, algunas de las cuales se consideran alérgenos principales, algunas menores, mientras que otras rara vez se han asociado con informes de reacciones clínicas.7

Un hecho importante es que la leche de todas las especies de rumiantes ( vaca,  oveja y cabra) contiene proteínas homólogas, que comparten las mismas propiedades estructurales, funcionales y biológicas, por lo tanto, contribuyen al fenómeno de reactividad cruzada en individuos alérgicos. Por el contrario, muy pocos individuos alérgicos a la leche de vaca presentan reactividad cruzada con leche de burro, yegua y camello, cuyas estructuras son más similares a la leche humana.8

La leche de vaca contiene cerca de 3 gramos de proteína por cada 100 mililitros e incluye al menos 25 proteínas diferentes, todas las cuales pueden actuar como antígenos. Las proteínas de la leche de vaca se clasifican en 2 categorías principales que se pueden separar en función de su solubilidad en pH de 4.6 y 20°C. El grupo de proteínas que se precipitan son caseínas (80%) (Bos d 8, Bos Domesticus): αS1-caseína (Bos d 9, 32%), αS2-caseína (Bos d 10, 10%), β-caseína ( Bos d 11, 28%) y κ-caseína (Bos d 12, 12%) El grupo que permanece soluble se conoce como suero o proteínas del suero (20%): β-lactoglobulina (β-LG) (Bos d 5), α-lactoalbúmina (ALA) (Bos d 4), lactoferrina bovina, albúmina de suero bovino (BSA) (Bos d 6) y las inmunoglobulinas bovinas, que corresponden a 80% y 20%, de forma respectiva. 3,7

Las caseínas, la β-LG y la ALA se consideran los alérgenos principales o mayores; sin embargo, se demostró que la lactoferrina (LF), la BSA e inmunoglobulinas (Ig) (Bos d 7), que están presentes en cantidades menores, son de gran importancia en la inducción de alergia a la leche.2, 8

Las proteínas del suero de la leche son termolábiles, y muestran cambios en su alergenicidad. La β-LG muestra un aumento de su antigenicidad y de su alergenicidad cuando se somete a temperaturas que van desde 50° hasta 90°C debido a la exposición de epítopos alergénicos después del desdoblamiento de la estructura natural de la proteína. Por encima de 90°C, la alergenicidad de la β-LG parece disminuir debido al intercambio de sulfhidrilodisulfuro, que aumenta los cambios conformacionales con la subsecuente destrucción o enmascaramiento de algunos epítopos conformacionales de la superficie de la molécula. Además de la agregación mediada por disulfuro a esas temperaturas (90 a 120°C), las reacciones de Maillard (glucosilación de proteínas) podrían producir la pérdida de epítopos lineales lo que conduciría a una reducción general de la alergenicidad de la β-LG.8

La combinación del tratamiento térmico con la digestión con pepsina también mostró una reducción en la alergenicidad de la β-LG. La ALA es más estable al calor que la β-LG, pero a temperaturas altas presenta una mayor disminución de su antigenicidad porque se cree que sus epítopos conformacionales son más reactivos con la IgE, mientras que los epítopos más relevantes en la β-LG son lineales.8

La sensibilización a varias proteínas ocurre en aproximadamente el 75% de los pacientes, con una gran variabilidad de la respuesta de IgE en especificidad e intensidad.2

Patogenia

La base genética de las alergias alimentarias mediadas por IgE se ha descrito con más profundidad,  que la de las alergias alimentarias mixtas y no mediadas por IgE.1

La antigua hipótesis de la “exposición alergénica dual”, que postula que la sensibilización alimentaria puede ocurrir por dosis pequeñas del alérgeno que ingresa al organismo por vía cutánea, favoreciendo la respuesta Th2 y la producción de IgE; mientras que el consumo oral de altas dosis del alérgeno induce tolerancia mediada por un perfil Th1.  Se piensa que es importante esta relación  debido a que en los primeros años de vida, uno de los signos de alergia alimentaria son las reacciones cutáneas.9

Según el tipo de hipersensibilidad las reacciones de tipo I son las mejor caracterizadas y representan las clásicas reacciones alérgicas inmediatas. Los otros 3 tipos de hipersensibilidad, descritos colectivamente como alergia no mediada por IgE,  no tienen una evidencia experimental sólida, no están bien entendidas, por lo que no se recomienda las pruebas IgG específicas a los alimentos en el diagnóstico  de alergia a los alimentos 3,10

Se observó que las respuestas Th2/Th9 predominaban en los pacientes alérgicos, siendo la producción y expresión génica de IL-9 el marcador que aumentó más significativamente en los pacientes de una manera alérgeno-específica, incremento que se correlacionó con la expresión génica de la IL-33, que participa en mantener una respuesta Th2.9

Es probable que múltiples vías  conducen a la pérdida de tolerancia oral. En respuesta a lesión e inflamación de la mucosa intestinal y activación de la inmunidad innata, las células epiteliales producen TSLP (linfopoyetina  tímica del estroma ) IL-25,  IL-33  estas citocinas impulsan una respuesta Th2.11

Las alergias alimentarias  se deben a la respuesta Th2 a proteínas alimentarias. Los anticuerpos  IgE contra el alérgeno se unen a receptores de alta afinidad para el Fc  situados en los mastocitos,  la posterior exposición al alérgeno provocará un entrecruzamiento de los receptores Fc, activando los mastocitos con liberación de aminas proinflamatorias, mediadores lipídicos y citocinas. Una nueva ingestión de un alérgeno alimentario en una persona que ha montado una respuesta Th2 al alérgeno desencadenará la activación del mastocito con sus consecuencias patológicas. Las citocinas producidas por los linfocitos Th2(IL-4, IL-13)  desencadena los síntomas digestivos, además de que el alérgeno al absorberse en la sangre, acaba activando los mastocitos en muchos tejidos diferentes, lo que produce las manifestaciones sistémicas.9,11  En los humanos se ha demostrado que generalmente comienza con manifestaciones cutáneas seguidas de las gastrointestinales.8  En individuos no alérgicos al contacto con un alérgeno alimentario producen IgG  e IgA específica que no inducen reacciones alérgicas. 10

La patogénesis de la alergia alimentaria mediada por mecanismos diferentes a la IgE, es un proceso mediado  por linfocitos T. 5

Microbioma

Los microorganismos que colonizan el intestino y la piel impactan en la maduración del sistema inmune teniendo influencia en la tolerancia alimenticia.12

Está quedando claro que el microbioma intestinal puede influir drásticamente en el desarrollo de respuestas inmunes en el intestino. Los datos sugieren que bacterias particularmente de la clase Clostridia, pueden promover el desarrollo de tolerancia en el intestino. La colonización de ratones tratados con antibióticos con microbiota enriquecida con Clostridia evitó la absorción de alérgenos y la sensibilización alérgica, restaurando la tolerancia oral. 11, 13

De acuerdo con las observaciones de que el microbioma intestinal normalmente puede promover la tolerancia oral, la evidencia creciente sugiere que las perturbaciones del microbioma pueden correlacionarse o incluso predisponer a la alergia alimentaria. El uso temprano de antibióticos se ha relacionado con alteraciones en la composición del microbioma y el desarrollo de alergias alimentarias. Los antibióticos intraparto se asociaron con cambios en la composición del microbioma infantil  entre los 3 y 12 meses de edad. El uso materno de antibióticos durante el embarazo el uso de antibióticos en el primer mes de vida se asocia con un mayor riesgo de alergia a la leche de vaca.11

Clasificación en función a la fisiopatología

Los mecanismos de las reacciones adversas inmunomediadas pueden dividirse en respuestas inmediatas o mediadas por IgE y retardadas o no mediadas por IgE. Varias enfermedades tienen una patogenia mixta, mediada y no mediada por IgE, que se denominan mixtas. 1,14

Manifestaciones clínicas

Alergia a la leche se confunde con la intolerancia a la leche, que es mucho más común y produce síntomas clínicos muy similares a los de la alergia a la leche, pero no es tan peligrosa.8

Los lactantes afectados se presentan generalmente dentro de los primeros 6 meses de vida,  una revisión informó que la mayoría  desarrollan síntomas antes del  mes de edad, a menudo dentro de 1 semana después de la introducción de proteínas de leche de vaca en su dieta. Sin embargo, los lactantes también pueden verse afectados por los productos lácteos ingeridos por la madre y eliminados en la leche materna.  Rara es la aparición de síntomas después de los 12 meses de edad. La mayoría de los niños afectados tienen uno o más síntomas que involucran uno o más sistemas de órganos, principalmente el tracto gastrointestinal y/o la piel. Una revisión reciente sugiere que las alergias gastrointestinales a los alimentos se asocian comúnmente con una amplia gama de manifestaciones extra intestinales como fatiga,  úlceras bucales, dolor e  hipermovilidad articular, falta de sueño, sudores nocturnos, dolor de cabeza y nicturia.15

Respuesta inmune mediada por IgE

Los mecanismos inmediatos y asociados a IgE son responsables de aproximadamente el 60% de las reacciones adversas inducidas por la leche de vaca. Pueden afectar uno o más órganos. Los síntomas típicos asociados con IgE aparecen inmediatamente o dentro de 1 a 2 horas después de la ingestión de leche de vaca y afectan la piel, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal.1,2,3,16

Las proteínas resistentes al calor o a la digestión son más propensas a causar  reacciones sistémicas.17

Generalizada: Anafilaxia. Síntomas similares a choque con acidosis metabólica, vómitos y diarrea

Cutáneo: Urticaria/angioedema, exantema morbiliforme agudo, rubefacción/prurito, urticaria de contacto

Gastrointestinal; Síndrome de alergia oral, dolor abdominal, náuseas, vómitos (inicio síntomas de minutos a 2 horas) y diarrea (inicio de síntomas de 2 a 6 horas)

Respiratorio: Rinoconjuntivitis , sibilancias/broncoespasmo, laringoespasmo, tos 1, 2,14,16

Respuesta inmune mediada por IgE y celular (mixta)

Cutáneo: Dermatitis atópica

Gastrointestinal: 

Esofagitis eosinofílica: Síntomas digestivos graves o refractarios, como disfagia, dolor epigástrico, náuseas y vómitos posprandiales, siendo refractarios al tratamiento sintomático con inhibidores de la bomba de protones. Examen histológico, las biopsias esofágicas de estos pacientes contienen por lo general > 15 eosinófilos por campo.

Gastroenteritis eosinofílica: Se manifiesta con dolor abdominal, náuseas, diarrea, malabsorción y pérdida de peso.  En los lactantes a veces debuta en forma de obstrucción al paso de alimento con vómitos en escopeta posprandiales.  Las biopsias muestran típicamente 20-40 eosinófilos por campo.

Respiratorio:  Asma.1, 2,14,16

Respuesta inmune no mediada por IgE

Cutáneo: Dermatitis de contacto alérgica, dermatitis herpetiforme

Gastrointestinal:

Proctocolitis alérgica: Los lactantes con este trastorno no suelen parecer enfermos y habitualmente debutan con heces sanguinolentas. Se resuelve típicamente tras 6-12 meses de evitación dietética del alérgeno. La eliminación del alérgeno alimentario causal conduce a la resolución de la hematoquecia en 72 horas.

Enteropatía inducida por proteínas:  se manifiesta por diarrea (sin sangre), vómitos, malabsorción, escasa ganancia de peso.  dolor y distensión abdominal, así como hipoproteinemia, que genera edemas periféricos. Los pacientes debutan típicamente en el primer año de vida. Los síntomas se resuelven típicamente en las 72 horas siguientes a la eliminación dietética y, por lo general, el cuadro cede con 12-24 meses de evitar el alérgeno.

Síndrome enterocolitis provocada por proteínas alimentarias : Se manifiesta con vómitos profusos de repetición , en ocasiones diarrea con sangre. Los síntomas suelen ser graves y pueden causar deshidratación, hipotensión y choque, que a menudo dan lugar al diagnóstico incorrecto de sepsis. La eliminación del alérgeno implicado se sigue habitualmente de la resolución de los síntomas en 72 horas. Este trastorno tiende a desaparecer a los 18-24 meses de edad, pero en algunos niños se prolonga más tiempo.

Cólico del lactante

Respiratorio:

Hemosiderosis pulmonar (síndrome de Heiner):  es un trastorno infrecuente de los lactantes caracterizado por neumonías de repetición con infiltrados pulmonares, hemosiderosis, hemorragia digestiva, anemia ferropénica y retraso del crecimiento. 1, 2,14,16

Diagnóstico

Comienza con la observación de las manifestaciones clínicas y la historia médica, seguido por pruebas de diagnóstico in vitro e in vivo y pruebas de provocación oral (PPO) y de una prueba de reto alimentario doble ciego controlada con placebo (DBPCFC). Las pruebas de diagnóstico in vitro incluyen la determinación de IgE específica para alérgenos de leche en suero sanguíneo (ImmunoCAP, Phadia AB, Uppsala, Suecia).8

El análisis molecular para alérgenos aumenta la precisión de las pruebas convencionales ya que identifica los antígenos proteicos específicos de la leche.

Test de activación de basófilos distingue los pacientes con alergia clínica y los pacientes sensibilizados pero tolerantes, también puede predecir la anafilaxia. Tiene sensibilidad comparable a una prueba cutánea o IgE específica, puede ser útil como un paso intermedio antes de proceder con una prueba de reto oral para confirmar el diagnóstico. Puede ser útil para evaluar la resolución de la alergia alimentaria y poder reintroducir de manera segura la dieta al niño.17

El mapeo de epítopos permite el análisis de la IgE unida a segmentos específicos de las proteínas alergénicas.17

Las pruebas cutáneas por punción (SPT) se aplican in vivo con una fracción comercial de leche o fracciones de proteína de leche que se pinchan en la epidermis del paciente, lo que resulta en la aparición de una roncha más grande que el control si el paciente tiene IgE contra los alérgenos de la leche.8

Las pruebas de provocación oral, tales como el DBPCFC se considera que es el “estándar de oro” para el diagnóstico correcto de las alergias alimentarias. Consisten en la administración oral en días diferentes, de placebo y de un aumento progresivo de cantidades de leche hasta la aparición de síntomas clínicos observables (resultado positivo) o de síntomas clínicos subjetivos en la segunda administración de la misma cantidad del alimento ofensor. Si la prueba de provocación oral se considera negativa (ausencia de síntomas clínicos), se aconseja al paciente que reintroduzca de forma gradual la leche en la dieta diaria de acuerdo con un esquema específico.8,17

La PPO a simple ciego y abiertos (no sesgados), a pesar de estar más sujetos a sesgos y tener resultados falsos positivos más frecuentes, son más prácticos en la mayoría de los entornos clínicos.17

Los riesgos, incluido el potencial para provocar una reacción alérgica grave y las consecuencias emocionales de no tolerar el alimento, deben considerarse.17

No se recomiendan para el diagnóstico la medición de IgG específica, quinesiología, ensayos de citotoxicidad y análisis de jugo gástrico.17

Evolución

La mayoría de los bebés alérgicos a la leche superan su alergia y pueden consumir leche y sus productos, pese a que 15% de los niños afectados continúan siendo alérgicos a lo largo de la edad adulta. Un estudio reportó que de 45% a 50% de los niños superan la alergia a la leche a la edad de 1 año, de 60% a 75% a la edad de 2 años y de 85% a 90% a los 3 años, pero los mecanismos que subyacen al desarrollo de esta tolerancia natural aún no se entienden por completo. El desarrollo de la tolerancia natural parece atribuirse a la disminución de la IgE debido a la erradicación de la ingesta de leche en las primeras etapas de la vida o a la presencia de IgE contra epítopos conformacionales principalmente (lo que permite el consumo de leche y productos lácteos), más que contra epítopos secuenciales.8

Tratamiento

Evitar la leche de vaca.

Si la madre está dando lactancia materna, se recomienda continuarla, eliminando de su dieta los alimentos que contengan lácteos y sus derivados. No deben incluir productos derivados de leche de vaca como queso, yogur, mantequilla y crema en su dieta.8

Si la madre no está dando lactancia materna, se deberán dar fórmulas para necesidades especiales de nutrición preferentemente fórmulas extensamente hidrolizadas al 100%  hasta al menos los 2 años de edad. En general, las fórmulas extensamente hidrolizadas son la alternativa más adecuada y son toleradas por el 95% de los niños alérgicos a la leche.  La hidrólisis enzimática se ha utilizado en el desarrollo de una variedad de fórmulas infantiles a base de hidrolizado de proteínas para alimentar a los bebés con alergia a la leche de vaca, demostrando ser un método eficaz para cambiar la inmunorreactividad de los alérgenos. Los resultados de los estudios, indicaron que la capacidad de unión a IgE se redujo en la hidrólisis de los péptidos β-LG, al reprimir el linfocito estímulo. Sólo en caso de persistencia de los síntomas, se debe recetar una fórmula de aminoácidos.

La leche de oveja o cabra no es una alternativa apropiada para la mayoría de los lactantes. 8

Hasta el 15% de los lactantes, la leche de soya induce síntomas debido a su potencial altamente alergénico.8

La administración de prebióticos que favorecen la colonización del tracto gastrointestinal se probó en individuos alérgicos a leche de vaca. Sus efectos beneficiosos han sido probados en estudios clínicos, principalmente con una mezcla de 90% Galacto-oligosacáricos y 10% Fructo-oligosacáridos 8g/L. Los resultados señalan una disminución de la gravedad de la enfermedad atópica, una inflamación reducida y una inducción de tolerancia más rápida cuando se agrega dicha mezcla prebiótica a las fórmulas infantiles extensamente hidrolizadas.18

La inmunoterapia oral ha mostrado algunas mejoras prometedoras en la calidad de vida en pacientes con alergia a la leche grave y persiste. Sin embargo, no se recomienda para la práctica habitual porque faltan estudios controlados estandarizados que prueben estos resultados. Se ha utilizado la Inmunoterapia sublingual  quedando pendiente en los estudios la selección de la dosis óptima  a fin de mejorar la eficacia.8 Otro tratamiento con parches epicutáneos que contenían leche desnatada en polvo que se aplicaron durante 48 h cada semana durante 3 meses, después de este tiempo se indujo un mayor nivel de tolerancia a la leche. Sin embargo, los efectos secundarios como el prurito y el eccema aparecieron con frecuencia y los mecanismos inmunológicos subyacentes a este tratamiento son desconocidos.8

BIBLIOGRAFÍA

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